Yeniden Gençleşmek Mümkün Olabilecek mi! – Biyoteknoloji

 

Gençlik pınarı artık antik bir efsane değil, modern biyoteknoloji laboratuvarlarında şekillenen biyokimyasal bir gerçeklik olabilir mi? Yaşlanmayı kaçınılmaz bir son değil, tamir edilebilir bir 'DNA Okuma Hatası' olarak gören bu yeni bilimsel yaklaşım, insan ömrüne dair tüm bildiklerimizi sarsıyor!

Not: Paragraf başlarında parantez içinde ön bilgiler verilmiştir.

***

(Sirtuinler DNA'mızın onarımını kontrol ederler. Sağlığımızı, zindeliğimizi ve hayata tutunmamızı kontrol ederler. Bu genler “uzun ömür genleri” olarak da adlandırılır. Ancak yıllar geçtikçe etkinlikleri azalır. Bu yüzden yaşlılık belirtileri başlar.)
Yaşlanmanın bilgi teorisi, uzak atalarımızdan miras aldığımız "ilkel hayatta kalma devresi" ile başlar. Tahmin edebileceğiniz gibi, zamanla devre gelişti. Örnek olarak, memelilerdeki hayatta kalma devresi, ilk kez M. superstes'te ortaya çıkanlar gibi birkaç genden oluşmamıştır.
Biliminsanları, genomumuz içinde iki düzineden fazlasını buldular. Meslektaşlarımın çoğu, birçok organizmada hem ortalama hem de maksimum yaşam sürelerini uzatma yeteneği gösterdikleri için bunları "uzun ömür genleri" olarak adlandırıyorlar. Ancak bu genler sadece hayatı uzatmakla kalmaz, aynı zamanda daha sağlıklı hâle getirir, bu yüzden "canlılık genleri" olarak da düşünülebilirler.
Bu genler, birlikte hareket ederek vücudumuzda bir gözetim ağı oluşturur. Kan dolaşımına aktardıkları proteinler ve kimyasallarla farklı hücrelerde ve organlarda bulunan bu genler birbiriyle iletişim kurar, ne yediğimizi, ne kadar egzersiz yaptığımızı ve günün hangi saati olduğunu izleyerek gerekli müdahaleleri yaparlar. İşler zorlaştığında bize yavaşlamamızı, kolaylaştığında ise hızla büyümemizi ve çoğalmamızı söylerler.
Artık bu genlerin var olduğunu ve çoğunun ne yaptığını bildiğimize göre, bilimsel keşif bize onları inceleme, potansiyellerini hayal etme ve bizim için farklı şekillerde çalışmaya zorlamak gibi işler için kullanma fırsatı verdi. Hem doğal veya sentetik molekülleri kullanarak, hem basit veya karmaşık teknolojileri kullanarak hem de yeni ve eski bilgilerimizi kullanarak onları okuyabilir, başaşağı çevirebilir ve hatta tamamen değiştirebiliriz.
Üzerinde çalıştığım uzun ömür genleri, ilk olarak maya SIR2 geninde keşfedilen genler olup "sirtuin" olarak adlandırılıyor. Memelilerde SIRT1'den SIRT7'ye kadar yedi değişik sirtuin vardır ve bunlar vücuttaki hemen her hücrede bulunur. Araştırmama başladığımda, sirtuinler henüz bilimsel olarak gerçeklik kazanmamıştı. Şimdilerde, bu gen ailesi, tıbbi araştırma ve ilaç geliştirme çalışmalarının ön saflarında yer alıyor.
M. superstes organizmasındaki B geninin soyundan gelen histonlardan ve diğer proteinlerden asetil etiketlerini ayırarak DNA'nın paketlenmesini değiştiren, gerektiğinde genleri kapatıp açabilen enzimlerdir. Bu kritik epigenetik düzenleyiciler, hücresel kontrol sistemlerinin en tepesinde yer alıp ürememizi ve DNA'mızın onarımını kontrol ederler. Maya üzerinde yaşadıkları günlerden bu yana geçen birkaç milyar yıllık gelişimin ardından, sağlığımızı, zindeliğimizi ve hayata tutunmamızı kontrol etmek için evrimleştiler.
Ayrıca nikotinamid adenin dinükleotid veya NAD adı verilen bir moleküle ihtiyaç duyacak şekilde geliştiler. İlerleyen bölümlerde göreceğimiz gibi, yaşlandıkça karşımıza çıkan NAD kaybı ve bunun sonucunda ortaya çıkan sirtuin aktivitesindeki düşüşün, gençlikte değil ama yaşlılıkta vücudumuzun hastalık geliştirmesinin birincil nedeni olduğu düşünülüyor.
Onarım zamanlarında üremeyi durduran sirtuinler, stres zamanlarında vücudumuza "sıkı çalışmasını" emreder ve bizi diyabet ve kalp hastalığı, Alzaymır ve osteoporoz (kemik erimesi) hatta kanser gibi yaşlanmanın sebep olduğu belli başlı hastalıklara karşı korurlar. Ateroskleroz, metabolik bozukluklar, ülseratif kolit, artrit ve astım gibi hastalıkları tetikleyen kronik, hiperaktif inflamasyonu bastırırlar. Hücre ölümünü önledikleri gibi, hücrenin enerji kaynağı olan mitokondriyi güçlendirirler. Kas kaybı, kemik erimesi ve sarı nokta hastalığı ile savaşırlar.
Fareler üzerinde yapılan çalışmalar, sirtuinleri etkinleştirmenin DNA onarımını hızlandırmada, hafızayı iyileştirmede, egzersiz dayanıklılığını artırmada ve yediklerine bakılmaksızın farelerin zayıf kalmasında etkisi olabileceğini göstermiştir. Araştırmacılar, bu sonuçları Nature, Cell ve Science gibi hakemli bilim dergilerinde yayınlanan makalelerde ortaya koydular.

(NAD sirtuinlerin yakıtıdır.)
Shin-ichiro Imai ve Lenny Guarente, NAD'ın sirtuinler için yakıt işlevi olduğunu gösterdi. Yeterli NAD olmadan sirtuinler etkin çalışmaz. Yeterince yakıt olmadan, asetil gruplarını histonlardan ayıramazlar, genleri susturamazlar ve yaşam süresini uzatamazlar. Ve kesinlikle aktivatör resveratrolün ömrü uzatan etkisini göremezdik.

(Mayanın genleri değiştirilerek daha fazla NAD üretmesi sağlandı. Böylece maya hücrelerinin %50 daha uzun yaşadığı gözlemlendi!)
Mayada NAD'ı artırmanın yollarını araştırmanın riski çok az olduğu için ben ve laboratuvar çalışanlarım bunu tercih ettik. En kolay yol, mayada NAD üreten genleri belirlemekti. İlk önce B3 vitaminini NAD'a dönüştüren PNC1 adını verdiğimiz bir gen keşfettik. Bu keşif, bizi hücrenin içine dört kopya daha yerleştirerek PNC1 genini toplam beş taneye artırmaya yönlendirdi. Bu maya hücreleri %50 daha uzun yaşadılar. Ancak SIR2 genini çıkardığımızda bu etkiyi göstermediler. Hücreler fazladan NAD yapıyordu ve sirtuin hayatta kalma devresi devreye giriyordu!
Bunu insanlarda yapabilir miyiz? Teorik olarak, evet! Laboratuvarımda bunu yapacak teknolojiye sahibiz. PNC1 geninin insan eşdeğeri olan NAMPT'yi yerleştirmek için virüsleri kullanabiliyoruz. Fakat insanları genetik yapısı değiştirilmiş organizmalara dönüştürmek çok daha fazla bürokratik iş ve güvenlik ile ilgili önemli bilgi gerektirir çünkü riskler bir maya katliamından daha ciddidir. Bu nedenle, bir kez daha, aynı sonucu elde edecek daha güvenli molekülleri aramaya başladık.

(Sirtuinler etkinleşebilmek için NAD’a ihtiyaç duyar. NMN molekülü NAD sağlayabilir. Dolayısıyla canlıya daha fazla NMN molekülü verilerek sirtuinleri etkinleştirilebilir.)
Brenner'la aynı zamanlarda, bizim de dahil olduğumuz bir grup araştırmacı, hücrelerimiz tarafından üretilen ve avokado, brokoli ve lahana gibi yiyeceklerde bulunan bir bileşik olan nikotinamid mononükleotid veya NMN adlı bir kimyasal üzerinde çalışıyorduk. NR, vücutta önce NMN'ye, bu da daha sonra NAD'a dönüştürülür. Bir hayvana içinde NR veya NMN bulunan bir içecek verildiğinde, takip eden birkaç saatte vücudundaki NAD seviyeleri yaklaşık %25 artar, ki bu da yaklaşık olarak oruç tutmakla veya çokça egzersiz yapmakla eşdeğerdir.

(NMN molekülü yaşlı farelere veriliyor. O fareler yeniden canlanıyorlar!)
Bu molekül, sadece yaşlı fareleri ultra maratonculara dönüştürmekle kalmıyor. NMN tatbik edilen fareleri denge, koordinasyon, hız, güç ve hafızalarını da test eden çalışmalarda kullandık. Molekül uygulanan fareler ile uygulanmayanlar arasındaki fark şaşırtıcıydı. İnsan olsalardı, bu kemirgenler çoktan yaşlı vatandaş indirimlerinden yararlanabileceklerdi. Nikotinamid mononükleotid, onları Amerikan Ninja Savaşçısı programındaki yarışmacılara denk hâle getirmişti.
Diğer laboratuvarlar çalışmaları, NMN'nin böbrek hasarına, nörodejenerasyona, mitokondriyal hastalıklara ve yirmi yaşındaki çocukları tekerlekli sandalyeye mahkûm eden Friedreich Ataksisi adı verilen kalıtsal bir hastalığa karşı koruyucu olabileceğini göstermiştir.

(NMN molekülü farelerin ömürlerini uzatıyor!)
NMN'nin farelerde çok çeşitli rahatsızlıklar için etkili bir tedavi olduğunu ve yaşamın sonlarında verilse bile ömürlerini uzattığını biliyoruz. İlerleyen araştırmaların, birebir aynısı olmasa bile insan sağlığı üzerinde benzer bir etkiye sahip olabileceğini gösterdiğini biliyoruz.
Epigenetik görünüm açısından bunu nasıl yaptığına gelirsek NMN, gençlik programını devam ettirmek için epigenetik değişiklikleri baskılayacak uzun yaşam genlerimizi harekete geçirmeye yetecek kadar stres yüklemesi yapar.

(NMN verilen yaşlı fareler yeniden doğurganlıklarına kavuşuyorlar.)
NMN'nin, kemoterapi ile tüm yumurtaları yok olmuş veya "fare menopozuna" giren yaşlı farelerde doğurganlığı geri getirebildiğini görüyoruz. Bu sonuçlar, birçok kez yapıldığı ve farklı kişiler tarafından iki farklı laboratuvarda yeniden üretildiği hâlde, o kadar tartışmalı ki ekipten hiç kimse onları yayınlamak için oy kullanmadı. Ben hariç. Şimdilik yayınlanmamış hâlde bekletiliyorlar.

(NMN molekülü yumurtalıkların yeniden gençleşmesini sağlıyor! Yumurtalıklar sağlıklı çalışmaya başlıyor. Bu, diğer dokuların da yeniden gençleşmesini sağlayabileceğinin bir göstergesi olabilir!)
NMN'nin fonksiyonunu da hatırlamak gerekirse, aslen NAD'ı artırır ve bu da SIRT2 enziminin (sitoplasmada bulunan maya Sir2 enziminin insan versiyonu) aktivitesini artırır. Bulgularımıza göre SIRT2, olgunlaşmamış bir yumurtanın bölünme sürecini kontrol ederek babanın kromozomlarına yer açmak amacıyla olgun yumurtada anne kromozomlarının sadece bir kopyasının kalmasını sağlar. NMN veya ilave SIRT2 olmayan yaşlı farelerde, yumurtalar harap olur ve kromozomlar iki yerine çok sayıda parçaya ayrılır. Ancak yaşlı fareye birkaç hafta NMN uygulanırsa, yumurtaları aynı genç farelerinki gibi bozulmamış şekilde üretilir hâle gelir.
Bütün bunlar, insanlarda yumurtalık fonksiyonunun eski hâline getirilmesi ile ilgili ilk bulguların bu kadar büyüleyici olmasının nedenidir. Şayet doğruysa, yumurtalıklarda ömrü uzatmak, gençleştirmek ve yaşlanmayı tersine çevirmek için çalışan mekanizmalar, aynı şeyleri diğer organlarda yapmak için kullanabileceğimiz yollardır.

(David Sinclair NMN molekülünü babasında deniyor. Sonuç mucize oluyor. Babasının yaşlılık belirtileri yok oluyor; sanki yeniden gençleşmiş gibidir!)
Babam değişmez şüphecilerdendir. Yine de doymaz bir merakı vardır ve laboratuvarımdaki farelerle ilgili benden duyduklarına hayran kaldı. NMN mevzuata tabi bir madde değildir, takviye olarak kullanılmaktadır. Bunu bilerek, küçük dozlarda başlayarak denedi.
Farelerle insanlar arasında çok büyük farklar olduğunun farkındaydı. Başta bana ve soran herkese, "Hiçbir şey değişmedi. Nerden bileyim?" gibi cevaplar veriyordu.
NMN denemeye başlamasından yaklaşık altı ay sonra gelen açıklama ise çok şey anlatıyordu.
"Kendimi kaptırmak istemiyorum," dedi, "ama bir şeyler oluyor."
Bana, daha az yorgun hissettiğini söyledi. Daha az ağrı hissettiğini. Zihinsel olarak daha bilinçli olduğunu. "Arkadaşlarımı geride bırakıyorum," dedi. "Kendilerini yaşlı hissetmekten şikâyet ediyorlar, benimle yürüyüşe bile gelemiyorlar. Artık onlar gibi hissetmiyorum. Ağrım veya sancım yok. Artık spor salonunda kürek çekmede çok daha genç insanları yeniyorum." Bu arada doktoru, karaciğer enzimlerinin yirmi yıllık anormallikten sonra normale döndüğünü görünce şaşkına döndü.
ABD'ye bir sonraki ziyaretinde çok ince bir detayda başka bir şeyin değiştiğini fark ettim. Bunu bir anda fark ettim; annemin ölümünden bu yana ilk kez yüzüne gülümseme gelmişti.
Bugünlerde bir ergen gibi takılıyor. Tazmanya'nın en yüksek dağının zirvesine rüzgâr ve kar altında altı günlük bir yürüyüş. Aussie çalılıklarında üç tekerlekli bisiklet sürüşleri.

(Yine de, David Sinclair'in babasının eski canlılığına yeniden kavuşmasının nedeni bir plasebo etkisi de olabilir.)
Babamın yeniden canlanma hikayesi tamamen anekdotaldir, bilimsel araştırma sonucu olduğu söylenemez. Bu hikayeyi yakın zamanda bilimsel bir dergide yayınlamayacağım. Sonuçta plasebo, güçlü bir ilaç etkisi gösterebilir. Daha iyi hissetmesinin nedeni, aldığı NMN ve metformin kombinasyonu olabileceği gibi, sadece hayata yaklaşımında büyük bir değişikliğin zamanı olduğuna karar verdikten sonra edindiği kazanımlar da olabilir. Bunu kesin olarak bilebilmenin bir yolu yok.

Alıntılar: Yaşam Döngüsü: Yaşlanmanın Sebepleri ve Nasıl Önlenebileceği Üzerine Devrim Yaratan Bir Teori - David A. Sinclair