Yeniden Gençleşmek Mümkün Olabilecek mi! (Bölüm 2) – Biyoteknoloji

Yaşlanmanın Gerçek Nedeni: Epigenetik, DNA’nın üzerinde yer alır ve hangi genlerin okunacağını belirleyen bir rehber görevi görür. Böylece kalpte oluşan bir hücre sadece kalple ilgili genleri okur ve kalp hücresine dönüşür; karaciğerdeki ise sadece karaciğer genlerini okuyarak karaciğer hücresine dönüşür. David Sinclair’e göre yaşlanma, tıpkı bir DVD’nin zamanla çizilmesi gibi bu okuma bilgisinin bozulmasıdır. Yıllar geçtikçe epigenetik bozulmaya başlar. Hücreler yanlış genleri okur ve hasarlı hücrelere dönüşerek yaşlılık belirtilerini başlatır.

Yaşlanmak hep kaçınılmaz olarak mı kalacaktır? Artık bu durumun mucizevi bir çözümü olabilir; çoğu insan buna şaşıracak ve hatta inanmakta isteksiz olacaktır! Hücrelere uygulanan OSK yeniden programlama genleri, hücreyi başlangıçtaki "temiz" epigenetiğine kavuşturur; yani DVD cilalanmış olur. Bu hücre bölündüğünde ortaya genç ve sağlam bir hücre çıkar. Dokular gençleşmeye başlar. David Sinclair, 2023 yılında bu "Yaşlanmanın Bilgi Teorisi"ni laboratuvar ortamında kesin olarak kanıtladı.

Yapılan deneyde farelerin DNA'sına zarar vermeden sadece epigenetik paketlemesini bozdular. Fareler hızla yaşlandı! Ardından OSK genlerini uygulayarak epigenetiğin onarılmasını sağladılar. Fare yeniden gençleşti. Evet, farenin tüm bedeni yeniden gençleşti! Bu deney, yaşlanmanın temel nedeninin DNA hasarı değil, epigenetik bozulma (bilgi kaybı) olduğunu kanıtladı. Üstelik OSK uygulanarak bu bozulmanın onarılabileceğini ve bedenin tekrar gençleştirilebileceğini kesin olarak gösterdi!

Burada David Sinclair teorisini oluştururken izlediği adımları anlatıyor. Bu teknoloji henüz deneme aşamasında, insanlara uygulanmaya hazır değil. Ancak gelecek nesil şanslı görünüyor!☺ Acaba gelecekte, bebeklere uygulanan Hepatit B Aşısı gibi Gençleştirme Aşısı da zorunlu mu uygulanmalı. David Sinclair bu konuda ilginç örnekler veriyor.☺

Not: Paragraf başlarında parantez içinde ön bilgiler verilmiştir.

***

(Farelerde Yamanaka Faktörlerini kodlayan genler haftada 2 gün etkinleştirildi. O fareler kardeşlerine göre daha genç kaldılar ve %40 daha uzun yaşadılar.)
Barcelona'daki Biyotıp Araştırma Enstitüsü Hücresel Plastisite ve Hastalık Laboratuvarı'nın lideri Manuel Serrano ve San Diego'daki Salk Biyolojik Araştırma Enstitüsü'nden Juan Carlos Izpisua Belmonte, doksisilin enjeksiyonu ile çalışır hale getirilebilecek, doğuştan tüm Yamanaka faktörlerine sahip fareler tasarladılar. Şimdilerde çok bilinirlik kazanan 2016 tarihli bir çalışmada Belmonte, LMNA diye bilinen, normalden erken yaşlanan bir fare ırkının Yamanaka faktörlerini, ömürleri boyunca haftada sadece iki gün tetikledi. Fareler, tedavi uygulanmayan kardeşlerine kıyasla daha genç kaldılar ve %40 daha uzun yaşadılar. Aynı çalışmada, normal yaşlı farelerin cilt ve böbreklerinin de daha çabuk iyileştiğini gösterdi.

(OSK Yeniden Programlama uygulanan fareler yeniden görmeye başladı! OSK, Yamanaka Faktörlerininden c-Myc geninin çıkarılmasıyla sağlanır.)
Ksander'in bir önceki sabah gözlemlediği sonuç, araştırma hayatının en heyecan verici günüydü: OSK yeniden programlama virüsümüz, farenin görme yetisini geri kazandırmıştı.
Birkaç hafta sonra Meredith, yeniden programlamanın göz içi basıncının artışı sonucu oluşan glokomun neden olduğu görme kaybını da tersine çevirdiğini gösterdi.
"Ne keşfettiğimizin farkında mısınız?" diye sordu Bruce. "Diğer herkes glokomun ilerlemesini yavaşlatmak için çalışıyor. Bu tedavi, yeniden görmeyi sağlıyor!"

(OSK Yeniden Programlama uygulanan optik sinir hücrelerinde yaşlanma saati tersine işledi. Yaşlı fareler tekrar görmeye başladı!)
EPİGENETİK YENİDEN PROGRAMLAMA, OPTİK SİNİRLERİN YENİDEN GELİŞMESİNİ SAĞLAR VE YAŞLI FARELERİN GÖRME YETENEĞİNİ GERİ KAZANDIRIR. Yaşlanmanın Bilgi Teorisi, görme kaybının mutasyonlar sırasında oluşan, genetikten ziyade epigenetik bilgi kaybı olduğunu öngörür. Fareler, Oct4, Sox2 ve Klf4 adı verilen yeniden programlama genleri ile enfekte edilirler. Böylece, hücrelerin yaşlanması, DNA'daki doğru metil etiketlerini kaldıran TET enzimleri tarafından tersine çevrilir, yaşlanma saati tersine işlemeye başlar ve bu süreç hücrelerin yenidoğanlar gibi hayatta kalmalarını ve büyümelerini sağlar.

(OSK Yeniden Programlama uygulanan sinir hücreleri yaşlanmıyor ve ölmüyor! Hasarlı hücreler OSK uygulanmazsa ölüyor.)
Claude Shannon'ın söylemiyle düzeltme cihazı, OSK genleriyle hücreleri enfekte ettiğimizde çalışır hâle gelir. Hücre bir şekilde gözlemciyle nasıl iletişim kuracağını bilir ve düzeltme verilerini kullanarak orijinal sinyali genç bir hücreninkiymiş gibi eski hâline döndürür.
Yuancheng için yeni sinirler geliştirmek ve görme yetisini geri kazandırmak yeterli değildi. Hasarlı nöronların DNA'sı incelendiğinde, yeniden programlama faktörleri tarafından engellenmeye çalışılan çok hızlı bir yaşlanma programından geçiyor gibi görünüyorlardı. Yeniden programlama faktörlerini alan nöronlar yaşlanmadılar ve ölmediler. Radikal bir fikir olsa da çok mantıklı; şiddetli hücresel hasar, hayatta kalma devresini engelliyor ve saat bir şekilde tersine dönmedikçe yaşlanmayı hızlandırarak hücre ölümüne yol açıyor.

(Gelecekte omurilik yaralanmaları bile onarılabilir ve felç tedavi edilebilir. Çünkü sinir hücrelerinin tekrar büyümesi ve bağlantı kurması sağlanabildi.)
En azından, gelecek çok ilginç görünüyor. Vücudumuzdaki onarılması en zor alanları onarabilir ve yenilenmesi en zor hücreleri yeniden oluşturabilirsek vücudumuzun ihtiyaç duyduğu herhangi bir hücre türünü yeniden üretemememiz için hiçbir neden yok. Bu, yeni omurilik yaralanmalarını onarmak anlamına gelebileceği gibi, aynı zamanda vücudumuzda yaşlanma ile hasara uğrayan, karaciğerden böbreğe, kalpten beyne kadar diğer doku türlerinin yeniden oluşturulması anlamına da gelebilir. Bu durumda hiçbir şey olanaksız değil.

(Gelecekte bebeklere uygulanan Hepatit B Aşısı gibi Gençleştirme Aşısı da zorunlu mu uygulanmalı; yoksa isteyen insanların yaşlanma özgürlüğü olmalı mı.☺)
Yeniden programlama, hastalık önleme amaçlı kullanım için yeterince güvenli hale gelirse, teknolojiyi etik kurallara oturtmak çok daha zor hale gelir. Hangi yaşta verilmeli? Antibiyotik aktivatörü veya yeniden programlama reçete edilmeden önce bir hastalığın ortaya çıkmasını mı beklemeliyiz? Ana akım doktorlar yardım etmeyi reddederse, insanlar yurtdışına mı gitmeli? Teknoloji sağlık maliyetlerinde anlamlı bir tasarruf sağlarsa, kullanımı zorunlu kılmalı mıyız?
Ve çocukların daha uzun, daha sağlıklı hayatlar yaşamalarına yardımcı olabilirsek bunu yapmak için ahlaki bir yükümlülüğümüz var mı? Yeniden programlama teknolojisi, bir çocuğun gözünü onarmaya veya bir omurga hasarının iyileşmesine yardımcı olabilecekse, genler bir kaza meydana gelmeden önce kişiye uygulanmalı mı? Ambulansta bir damla antibiyotik ile başlayacak şekilde genler, anında aktif olacak halde hazır tutulmalı mı?
Çiçek hastalığı gezegenimize geri dönecek olsaydı, çocuklarını aşılamayı reddeden ebeveynler toplumdan dışlanırdı. Yaygın bir çocukluk hastalığının güvenli ve etkili tedavisi mevcutken, bunu çocuklarının hayatını kurtarmak için kullanmayan ebeveynler, parens patriae doktrini hükmünce çocukları üzerindeki velayetlerini kaybedebilirler.
Her insan özgürce yaşlanma hürriyetine sahip olmalı mı? Yoksa bu seçim, çoğu durumda aşı kararları verilirken olduğu gibi, hem bireylerin hem de insanlığın iyiliği için mi yapılmalıdır? Gençleştirilmeyi tercih edenler, etmeyenlerin yerine ödeme yapmaya devam etmek zorunda kalır mı? Vaktinden önce aile bireylerine yük olacağını bildiğin halde gençleştirilmeyi kabul etmemek ahlaki açıdan yanlış mı?

(Aslında ilk Genetiği Değiştirilmiş Bebekler 2018’de yaratılmıştı bile!☺)
Çinli araştırmacı He Jiankui, 2018'in sonlarında, dünyanın ilk genetiği değiştirilmiş çocuklarının yaratılmasına yardımcı olduğunu bildirdi. Doğan ikiz kızlar, bilim çevrelerinde "tasarımlanmış bebek" yapmak için genlerle oynamanın etiği hakkında tartışmalara yol açtı. Embriyolarda DNA hasarına neden olmanın yan etkileri ve gen düzenlemenin hassasiyeti konuları henüz tam olarak anlaşılamadığı için bilim camiasının tepkisi oldukça olumsuzdur. Söze dökülmemiş başka bir neden ise biliminsanlarının, gen düzenleme teknolojilerinin gerçek potansiyeli anlaşılmadan, GDO'ların yolundan gideceği ve politik veya mantık dışı nedenlerle yasa dışı hâle geleceği ile ilgili endişeleridir.
Bu korkular temelsiz olabilir. İlk genetiği değiştirilmiş çocuk haberleri 2000'lerin başında çıksaydı, küresel tartışmalara yol açar ve aylarca haber gündemini işgal ederdi. Protestocular laboratuvarlara saldırır ve devlet başkanları bu teknolojinin embriyolar üzerinde kullanımını yasaklardı. Ama zaman değişti. İnternette saatler süren bir haber döngüsünden sonra hikâye dünyanın önceliklerinin değişmesi ile sadece birkaç gün manşette kalabildi.

Alıntılar: Yaşam Döngüsü: Yaşlanmanın Sebepleri ve Nasıl Önlenebileceği Üzerine Devrim Yaratan Bir Teori - David A. Sinclair

Yeniden Gençleşmek Mümkün Olabilecek mi! – Biyoteknoloji

 

Gençlik pınarı artık antik bir efsane değil, modern biyoteknoloji laboratuvarlarında şekillenen biyokimyasal bir gerçeklik olabilir mi? Yaşlanmayı kaçınılmaz bir son değil, tamir edilebilir bir 'DNA Okuma Hatası' olarak gören bu yeni bilimsel yaklaşım, insan ömrüne dair tüm bildiklerimizi sarsıyor!

Not: Paragraf başlarında parantez içinde ön bilgiler verilmiştir.

***

(Sirtuinler DNA'mızın onarımını kontrol ederler. Sağlığımızı, zindeliğimizi ve hayata tutunmamızı kontrol ederler. Bu genler “uzun ömür genleri” olarak da adlandırılır. Ancak yıllar geçtikçe etkinlikleri azalır. Bu yüzden yaşlılık belirtileri başlar. Acaba sirtuinleri tekrar etkinleştirebilmenin bir çözümü var mı!)
Yaşlanmanın bilgi teorisi, uzak atalarımızdan miras aldığımız "ilkel hayatta kalma devresi" ile başlar. Tahmin edebileceğiniz gibi, zamanla devre gelişti. Örnek olarak, memelilerdeki hayatta kalma devresi, ilk kez M. superstes'te ortaya çıkanlar gibi birkaç genden oluşmamıştır.
Biliminsanları, genomumuz içinde iki düzineden fazlasını buldular. Meslektaşlarımın çoğu, birçok organizmada hem ortalama hem de maksimum yaşam sürelerini uzatma yeteneği gösterdikleri için bunları "uzun ömür genleri" olarak adlandırıyorlar. Ancak bu genler sadece hayatı uzatmakla kalmaz, aynı zamanda daha sağlıklı hâle getirir, bu yüzden "canlılık genleri" olarak da düşünülebilirler.
Bu genler, birlikte hareket ederek vücudumuzda bir gözetim ağı oluşturur. Kan dolaşımına aktardıkları proteinler ve kimyasallarla farklı hücrelerde ve organlarda bulunan bu genler birbiriyle iletişim kurar, ne yediğimizi, ne kadar egzersiz yaptığımızı ve günün hangi saati olduğunu izleyerek gerekli müdahaleleri yaparlar. İşler zorlaştığında bize yavaşlamamızı, kolaylaştığında ise hızla büyümemizi ve çoğalmamızı söylerler.
Artık bu genlerin var olduğunu ve çoğunun ne yaptığını bildiğimize göre, bilimsel keşif bize onları inceleme, potansiyellerini hayal etme ve bizim için farklı şekillerde çalışmaya zorlamak gibi işler için kullanma fırsatı verdi. Hem doğal veya sentetik molekülleri kullanarak, hem basit veya karmaşık teknolojileri kullanarak hem de yeni ve eski bilgilerimizi kullanarak onları okuyabilir, başaşağı çevirebilir ve hatta tamamen değiştirebiliriz.
Üzerinde çalıştığım uzun ömür genleri, ilk olarak maya SIR2 geninde keşfedilen genler olup "sirtuin" olarak adlandırılıyor. Memelilerde SIRT1'den SIRT7'ye kadar yedi değişik sirtuin vardır ve bunlar vücuttaki hemen her hücrede bulunur. Araştırmama başladığımda, sirtuinler henüz bilimsel olarak gerçeklik kazanmamıştı. Şimdilerde, bu gen ailesi, tıbbi araştırma ve ilaç geliştirme çalışmalarının ön saflarında yer alıyor.
M. superstes organizmasındaki B geninin soyundan gelen histonlardan ve diğer proteinlerden asetil etiketlerini ayırarak DNA'nın paketlenmesini değiştiren, gerektiğinde genleri kapatıp açabilen enzimlerdir. Bu kritik epigenetik düzenleyiciler, hücresel kontrol sistemlerinin en tepesinde yer alıp ürememizi ve DNA'mızın onarımını kontrol ederler. Maya üzerinde yaşadıkları günlerden bu yana geçen birkaç milyar yıllık gelişimin ardından, sağlığımızı, zindeliğimizi ve hayata tutunmamızı kontrol etmek için evrimleştiler.
Ayrıca nikotinamid adenin dinükleotid veya NAD adı verilen bir moleküle ihtiyaç duyacak şekilde geliştiler. İlerleyen bölümlerde göreceğimiz gibi, yaşlandıkça karşımıza çıkan NAD kaybı ve bunun sonucunda ortaya çıkan sirtuin aktivitesindeki düşüşün, gençlikte değil ama yaşlılıkta vücudumuzun hastalık geliştirmesinin birincil nedeni olduğu düşünülüyor.
Onarım zamanlarında üremeyi durduran sirtuinler, stres zamanlarında vücudumuza "sıkı çalışmasını" emreder ve bizi diyabet ve kalp hastalığı, Alzaymır ve osteoporoz (kemik erimesi) hatta kanser gibi yaşlanmanın sebep olduğu belli başlı hastalıklara karşı korurlar. Ateroskleroz, metabolik bozukluklar, ülseratif kolit, artrit ve astım gibi hastalıkları tetikleyen kronik, hiperaktif inflamasyonu bastırırlar. Hücre ölümünü önledikleri gibi, hücrenin enerji kaynağı olan mitokondriyi güçlendirirler. Kas kaybı, kemik erimesi ve sarı nokta hastalığı ile savaşırlar.
Fareler üzerinde yapılan çalışmalar, sirtuinleri etkinleştirmenin DNA onarımını hızlandırmada, hafızayı iyileştirmede, egzersiz dayanıklılığını artırmada ve yediklerine bakılmaksızın farelerin zayıf kalmasında etkisi olabileceğini göstermiştir. Araştırmacılar, bu sonuçları Nature, Cell ve Science gibi hakemli bilim dergilerinde yayınlanan makalelerde ortaya koydular.

(NAD sirtuinlerin yakıtıdır.)
Shin-ichiro Imai ve Lenny Guarente, NAD'ın sirtuinler için yakıt işlevi olduğunu gösterdi. Yeterli NAD olmadan sirtuinler etkin çalışmaz. Yeterince yakıt olmadan, asetil gruplarını histonlardan ayıramazlar, genleri susturamazlar ve yaşam süresini uzatamazlar. Ve kesinlikle aktivatör resveratrolün ömrü uzatan etkisini göremezdik.

(Mayanın genleri değiştirilerek daha fazla NAD üretmesi sağlandı. Böylece maya hücrelerinin %50 daha uzun yaşadığı gözlemlendi!)
Mayada NAD'ı artırmanın yollarını araştırmanın riski çok az olduğu için ben ve laboratuvar çalışanlarım bunu tercih ettik. En kolay yol, mayada NAD üreten genleri belirlemekti. İlk önce B3 vitaminini NAD'a dönüştüren PNC1 adını verdiğimiz bir gen keşfettik. Bu keşif, bizi hücrenin içine dört kopya daha yerleştirerek PNC1 genini toplam beş taneye artırmaya yönlendirdi. Bu maya hücreleri %50 daha uzun yaşadılar. Ancak SIR2 genini çıkardığımızda bu etkiyi göstermediler. Hücreler fazladan NAD yapıyordu ve sirtuin hayatta kalma devresi devreye giriyordu!
Bunu insanlarda yapabilir miyiz? Teorik olarak, evet! Laboratuvarımda bunu yapacak teknolojiye sahibiz. PNC1 geninin insan eşdeğeri olan NAMPT'yi yerleştirmek için virüsleri kullanabiliyoruz. Fakat insanları genetik yapısı değiştirilmiş organizmalara dönüştürmek çok daha fazla bürokratik iş ve güvenlik ile ilgili önemli bilgi gerektirir çünkü riskler bir maya katliamından daha ciddidir. Bu nedenle, bir kez daha, aynı sonucu elde edecek daha güvenli molekülleri aramaya başladık.

(Sirtuinler etkinleşebilmek için NAD’a ihtiyaç duyar. NMN molekülü NAD sağlayabilir. Dolayısıyla canlıya daha fazla NMN molekülü verilerek sirtuinleri etkinleştirilebilir.)
Brenner'la aynı zamanlarda, bizim de dahil olduğumuz bir grup araştırmacı, hücrelerimiz tarafından üretilen ve avokado, brokoli ve lahana gibi yiyeceklerde bulunan bir bileşik olan nikotinamid mononükleotid veya NMN adlı bir kimyasal üzerinde çalışıyorduk. NR, vücutta önce NMN'ye, bu da daha sonra NAD'a dönüştürülür. Bir hayvana içinde NR veya NMN bulunan bir içecek verildiğinde, takip eden birkaç saatte vücudundaki NAD seviyeleri yaklaşık %25 artar, ki bu da yaklaşık olarak oruç tutmakla veya çokça egzersiz yapmakla eşdeğerdir.

(NMN molekülü yaşlı farelere veriliyor. O fareler yeniden canlanıyorlar!)
Bu molekül, sadece yaşlı fareleri ultra maratonculara dönüştürmekle kalmıyor. NMN tatbik edilen fareleri denge, koordinasyon, hız, güç ve hafızalarını da test eden çalışmalarda kullandık. Molekül uygulanan fareler ile uygulanmayanlar arasındaki fark şaşırtıcıydı. İnsan olsalardı, bu kemirgenler çoktan yaşlı vatandaş indirimlerinden yararlanabileceklerdi. Nikotinamid mononükleotid, onları Amerikan Ninja Savaşçısı programındaki yarışmacılara denk hâle getirmişti.
Diğer laboratuvarlar çalışmaları, NMN'nin böbrek hasarına, nörodejenerasyona, mitokondriyal hastalıklara ve yirmi yaşındaki çocukları tekerlekli sandalyeye mahkûm eden Friedreich Ataksisi adı verilen kalıtsal bir hastalığa karşı koruyucu olabileceğini göstermiştir.

(NMN molekülü farelerin ömürlerini uzatıyor!)
NMN'nin farelerde çok çeşitli rahatsızlıklar için etkili bir tedavi olduğunu ve yaşamın sonlarında verilse bile ömürlerini uzattığını biliyoruz. İlerleyen araştırmaların, birebir aynısı olmasa bile insan sağlığı üzerinde benzer bir etkiye sahip olabileceğini gösterdiğini biliyoruz.
Epigenetik görünüm açısından bunu nasıl yaptığına gelirsek NMN, gençlik programını devam ettirmek için epigenetik değişiklikleri baskılayacak uzun yaşam genlerimizi harekete geçirmeye yetecek kadar stres yüklemesi yapar.

(NMN verilen yaşlı fareler yeniden doğurganlıklarına kavuşuyorlar.)
NMN'nin, kemoterapi ile tüm yumurtaları yok olmuş veya "fare menopozuna" giren yaşlı farelerde doğurganlığı geri getirebildiğini görüyoruz. Bu sonuçlar, birçok kez yapıldığı ve farklı kişiler tarafından iki farklı laboratuvarda yeniden üretildiği hâlde, o kadar tartışmalı ki ekipten hiç kimse onları yayınlamak için oy kullanmadı. Ben hariç. Şimdilik yayınlanmamış hâlde bekletiliyorlar.

(NMN molekülü yumurtalıkların yeniden gençleşmesini sağlıyor! Yumurtalıklar sağlıklı çalışmaya başlıyor. Bu, diğer dokuların da yeniden gençleşmesini sağlayabileceğinin bir göstergesi olabilir!)
NMN'nin fonksiyonunu da hatırlamak gerekirse, aslen NAD'ı artırır ve bu da SIRT2 enziminin (sitoplasmada bulunan maya Sir2 enziminin insan versiyonu) aktivitesini artırır. Bulgularımıza göre SIRT2, olgunlaşmamış bir yumurtanın bölünme sürecini kontrol ederek babanın kromozomlarına yer açmak amacıyla olgun yumurtada anne kromozomlarının sadece bir kopyasının kalmasını sağlar. NMN veya ilave SIRT2 olmayan yaşlı farelerde, yumurtalar harap olur ve kromozomlar iki yerine çok sayıda parçaya ayrılır. Ancak yaşlı fareye birkaç hafta NMN uygulanırsa, yumurtaları aynı genç farelerinki gibi bozulmamış şekilde üretilir hâle gelir.
Bütün bunlar, insanlarda yumurtalık fonksiyonunun eski hâline getirilmesi ile ilgili ilk bulguların bu kadar büyüleyici olmasının nedenidir. Şayet doğruysa, yumurtalıklarda ömrü uzatmak, gençleştirmek ve yaşlanmayı tersine çevirmek için çalışan mekanizmalar, aynı şeyleri diğer organlarda yapmak için kullanabileceğimiz yollardır.

(David Sinclair NMN molekülünü babasında deniyor. Sonuç mucize oluyor. Babasının yaşlılık belirtileri yok oluyor; sanki yeniden gençleşmiş gibidir!)
Babam değişmez şüphecilerdendir. Yine de doymaz bir merakı vardır ve laboratuvarımdaki farelerle ilgili benden duyduklarına hayran kaldı. NMN mevzuata tabi bir madde değildir, takviye olarak kullanılmaktadır. Bunu bilerek, küçük dozlarda başlayarak denedi.
Farelerle insanlar arasında çok büyük farklar olduğunun farkındaydı. Başta bana ve soran herkese, "Hiçbir şey değişmedi. Nerden bileyim?" gibi cevaplar veriyordu.
NMN denemeye başlamasından yaklaşık altı ay sonra gelen açıklama ise çok şey anlatıyordu.
"Kendimi kaptırmak istemiyorum," dedi, "ama bir şeyler oluyor."
Bana, daha az yorgun hissettiğini söyledi. Daha az ağrı hissettiğini. Zihinsel olarak daha bilinçli olduğunu. "Arkadaşlarımı geride bırakıyorum," dedi. "Kendilerini yaşlı hissetmekten şikâyet ediyorlar, benimle yürüyüşe bile gelemiyorlar. Artık onlar gibi hissetmiyorum. Ağrım veya sancım yok. Artık spor salonunda kürek çekmede çok daha genç insanları yeniyorum." Bu arada doktoru, karaciğer enzimlerinin yirmi yıllık anormallikten sonra normale döndüğünü görünce şaşkına döndü.
ABD'ye bir sonraki ziyaretinde çok ince bir detayda başka bir şeyin değiştiğini fark ettim. Bunu bir anda fark ettim; annemin ölümünden bu yana ilk kez yüzüne gülümseme gelmişti.
Bugünlerde bir ergen gibi takılıyor. Tazmanya'nın en yüksek dağının zirvesine rüzgâr ve kar altında altı günlük bir yürüyüş. Aussie çalılıklarında üç tekerlekli bisiklet sürüşleri.

(Yine de, David Sinclair'in babasının eski canlılığına yeniden kavuşmasının nedeni bir plasebo etkisi de olabilir.)
Babamın yeniden canlanma hikayesi tamamen anekdotaldir, bilimsel araştırma sonucu olduğu söylenemez. Bu hikayeyi yakın zamanda bilimsel bir dergide yayınlamayacağım. Sonuçta plasebo, güçlü bir ilaç etkisi gösterebilir. Daha iyi hissetmesinin nedeni, aldığı NMN ve metformin kombinasyonu olabileceği gibi, sadece hayata yaklaşımında büyük bir değişikliğin zamanı olduğuna karar verdikten sonra edindiği kazanımlar da olabilir. Bunu kesin olarak bilebilmenin bir yolu yok.

Alıntılar: Yaşam Döngüsü: Yaşlanmanın Sebepleri ve Nasıl Önlenebileceği Üzerine Devrim Yaratan Bir Teori - David A. Sinclair

Yaşlanma Tersine Çevrilebilir mi? - Konferans

İnsanlar gelecekte yaşlanmaktan kaynaklı ölümü yenmeyi başarabilecek mi! Gerçekten kışkırtıcı bir konu! Yaşlanmak aslında bir “hastalık” olabilir mi. David Sinclair böyle olduğunu düşünüyor. Hem de tedavi edilebilir bir hastalık olduğunu düşünüyor! Bir zamanlar uçmanın imkansız olduğuna inanılırdı. 1903’te Wright Kardeşlerin başardığı o ilk uçuş haberi, dönemin insanları için epey sarsıcı oldu. Yakın gelecekte, “yaşlanmayı geri almanın başarıldığı” haberi daha sarsıcı olacaktır! İnsanlar buna inanmakta zorlanacaklardır.☺

İlginç bir şekilde Dr. Sinclair, yaşlanmayı tersine çevirebilen hapların 2035 yılına kadar kullanıma girebileceğine dair iddialı bir tahminde bulundu ve bilim insanlarının bir gün insan yaşam süresini neredeyse iki katına çıkaracak bir yol bulabileceğine inandığını söyledi. (NAD)

2020’de Dr. Sinclair, Yamanaka faktörleri adlı proteinleri kodlayan genleri aktive eden bir gen terapisinin farelerde görme kaybı gibi yaşlanma belirtilerini tersine çevirebildiğini gösteren bir çalışma yayımladı. Dr. Sinclair’e göre bu çığır açan çalışma, Yamanaka faktörlerini kodlayan genlerin aktif hâle getirilmesinin vücutta dokuları gençleştirmeye ve potansiyel olarak yaşlanmayı tersine çevirmeye yardımcı olabileceğini gösterdi. (NAD)

David Sinclair, Harvard Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde Genetik Profesörüdür. 2023 yılında Cell dergisinde yayınladığı makaleyle "Yaşlanmanın Bilgi Teorisi"ni kanıtlamıştır. Teorisinin ayrıntılarını “Yaşam Döngüsü - Yaşlanmanın Sebepleri ve Nasıl Önlenebileceği Üzerine Devrim Yaratan Bir Teori” adlı kitapta anlatmıştır.

(Not: Konferansa henüz Türkçe alt yazı eklenmemiş.)

Kayıtlara geçmiş bir sözüm var: 150 yaşına kadar yaşayacak ilk insanın çoktan doğmuş olduğunu söylüyorum.
...

Kanserle savaştık, kalp hastalıklarıyla savaştık, Alzheimer’la savaşıyoruz. Peki ya yaşlanma? Sırf doğal ve yaygın diye yaşlanmayı bir hastalıktan farklı bir şey olarak görmeyi reddediyorum. Benim dünyamda yaşlanma tıbbi bir durumdur
...

Eskiden antioksidanların yaşlanmanın çaresi olduğunu düşünürdük ve süpermarkete giderseniz hâlâ bu saçmalıklarla karşılaşırsınız. Bu doğru değil. Antioksidanlar, solucanlar dâhil hiçbir canlının yaşam süresini anlamlı şekilde uzatamadı. Çünkü mesele yalnızca serbest radikal hasarı değil. Yapmamız gereken şey, vücudumuzun yaşlanmaya karşı doğal savunmalarını harekete geçirmek.
...

Benim çalıştığım gen grubu ise sirtuinler olarak adlandırılır; zorluklara, egzersize ve oruca yanıt verirler. Bu gen grubu ve bu genlerin ürettiği proteinler çevreyi algılar. Zor zamanlar olduğunu ve bunun bizi tehdit edebileceğini düşündüklerinde, vücudumuzu korumak için daha çok çalışırlar ve nihayetinde bizi ileri yaşlarda bile daha sağlıklı ve uzun ömürlü kılarlar. Sirtuinlerin yaptığı pek çok şey var, ancak beni uzun yaşamamızı sağladığına inandıran ana şey, epigenom dediğimiz yapıyı kontrol etmeleridir.

Epigenomu duymadıysanız şöyle düşünün: DNA’mız var. Mavi bir iplik olarak gösteriyorum. Dijital bilgidir; ATCG. Dört bazdan oluşur. İkili değil, dörtlü bir sistemdir. Epigenom dijital değildir; çoğunlukla analogdur. Analog bir cihaza sahip olacak kadar yaşlı olanlar bilir: kasetçalar, plakçalar, plaklar. Bunlar bozulur, çizilir ve bilgiyi kopyalamakta çok kötüdür. Epigenom için de durum aynıdır. Epigenetik bilgiyi kopyalamak pek iyi çalışmaz. Epigenom nedir? DNA’yı saran ve bir genin bir beyin hücresinde açık olması, karaciğer hücresinde kapalı olması gerektiğini söyleyen yapılardır. Başka bir genin bir deri hücresinde kapalı, böbrekte açık olması gibi. Epigenom budur. Büyük ölçüde DNA’nın üç boyutlu katlanma yapısından kaynaklanır ve bizi savunan bu sirtuinlere sessiz bilgi düzenleyicileri denir. Zaten sirtuin kelimesi buradan gelir: SIR. “tu” ise, 1990’larda MIT’de Lenny Guarente’nin laboratuvarında ömrü uzattığını gösterdiğimiz ilk maya geninin numarası olan ikiye karşılık gelir.

Şöyle bir benzetme yapayım: DNA, bir kompakt disk üzerindeki dijital bilgidir. Yeterince yaşlı olanlar bunun ne olduğunu bilir. Gençler için söyleyeyim, eskiden 20 şarkıyı bunun içine koyardık. Harika bir teknolojiydi. Bu sizin genomunuzdur, dijital bilgi. Epigenom ise okuyucudur. Vücudun farklı bölgelerinde, farklı hücre tiplerinde farklı şarkıları çalabilir. Benim yaşlanmaya neden olduğuna inandığım şey, bu şarkıların atlamasıdır; okuyucunun atlamasıdır. Peki şarkılar neden atlar? Çizikler yüzünden. Dolayısıyla yaşlanma, esasen bir kompakt diskteki çiziklerin müziği atlattığı ve sonunda hücrelerin yanlış genleri okuyarak hastalıklarla savaşma yeteneklerini kaybettiği bir süreçtir. İşlevlerini kaybederler. Bunama olur, kalp hastalığı olur, kanser olur, güçsüzlük olur. Yaşlanma budur. Ben buna Yaşlanmanın Bilgi Teorisi diyorum.

Bu teoriyle, epigenetik değişikliklerin yaşlanmaya neden olup olmadığını test edebiliriz. Eğer bu doğruysa, bu yapıları tekrar genç hâline döndürmek mümkün mü? Epigenomun bir yedek kopyası var mı? Başka bir deyişle, o CD’yi parlatıp gençliğimizin orijinal müziğini geri getirebilir miyiz?
...

Şimdi soru şu: Eğer epigenomu değiştirirsek, eğer CD’yi çizersek, eğer yaşlanmanın bilgi teorisi doğruysa, ne olur? Hızlandırılmış yaşlanma görürüz. Bu bir fare. Bu, laboratuvarımdaki kontrol faresi. Bu fareyi her açıdan aynı tuttuk, tek fark CD’sini çizmedik. Aynı anda, aynı anne babadan doğmuş kardeşini aldık ve üç hafta boyunca CD’deki çizikleri hızlandırdık. Epigenomunu bozduk ve hücreler kimliklerini kaybetmeye başladı. Fare bunu hissetmedi; röntgen çekilmesi gibi, onu hissetmezsiniz. Ama 10 ay sonra olan şey şuydu: yaşlı bir fare elde ettik. Bu sadece yaşlı görünen bir fare değil. Bu fare, genetik olarak birebir aynı olmasına rağmen kardeşinden yüzde 50 daha yaşlıydı. Bunlar aynı anda doğmuş ikizler. Biri yaşlı, biri değil.
...

Öncelikle yaşlanmanın küçük ölçekte geri çevrilmesine bakalım. Bu sirtuinlerin yaşlanmaya karşı savunma sağlayabildiğini biliyoruz, ama aynı zamanda onları aktive edersek bazı yönlerden tersine çevirebildiklerini de biliyoruz. Bunu, bitki dünyasından gelen moleküllerle yapabiliyoruz; bitkiler bu molekülleri yaşlanmalarını yavaşlatmak ve hayatta kalmak için üretirler. Bunlara xenohormetinler diyoruz. Geliştirilmekte olan ilaçlarımız var ve daha fazlası yolda. Özellikle ilgimizi çeken bir tanesi var ve buna NAD artırıcı deniyor. NAD, sirtuinler için bir yakıttır; resveratrol ise gaz pedalına benzer.

Bu yakıtı farelere verdiğimizde ne olduğuna bakalım. Bu farelerden biri, NMN adı verilen sirtuin aktive edici bir molekül alıyor: Nikotinamid Mononükleotid. Hangisinin yaşlı hâlinden gençleştiğini tahmin edebilirsiniz. Bunlar gerçekten çok yaşlı fareler; neredeyse iki yaşındalar ve sadece biri suyla birlikte NMN alıyor. Sağdaki fareyi seçerseniz yanılırsınız. Soldaki fare. 2018 yılında Cell dergisinde yayımladık ki sirtuinler aracılığıyla farelerin kalp-damar sistemini gençleştirmek mümkündür. Bunun gerçekten sirtuinler sayesinde olduğunu biliyoruz; çünkü bu genleri sildiğimizde bu etkiyi bu farelerde görmüyoruz.
...

Biz şunu bulduk: Eğer bu genlerin tamamını değil de sadece üçünü — Oct4, Sox2 ve Klf4, kısaca OSK — eklersek, bir farenin vücudunun yaşını geri alabiliyoruz; ama onu kök hücreye ya da tümöre dönüştürecek kadar geri götürmeden. Bu çalışma Aralık 2020’de yayımlandı. Nature dergisinin kapağı oldu ve derginin kapağında “Zamanı Geri Almak” yazıyordu.

Bu, o makaleden alınmış verilerden biri. Üç şey yaptık. Birincisi, bir farenin optik sinirini zedeledik. Üstteki görüntüde, ezilmiş sinirin öldüğünü görüyorsunuz. Turuncu boyanın soldaki beyne kadar uzanması gerekirken uzanmıyor. Ancak üç geni enjekte edip üç hafta boyunca aktive ettiğimiz yeniden programlanmış gözde, bu nöronların yeniden büyüdüğünü gördük. Bu nöronları ölçtük ve kelimenin tam anlamıyla üç hafta öncesine göre yaşlarının yarısına indiğini gördük. Genç sinirler, bildiğiniz gibi, yeniden büyür. Yetişkin sinirler büyümez. Bu, doğru yolda olduğumuza dair ilk göstergelerden biriydi.

Ayrıca o yapıları, yani epigenomu, CD’deki çizikleri inceledik ve bunların ortadan kalktığını gördük. İnsan dokusunu da laboratuvarda büyütebiliyoruz. Bunun insanlarda işe yarayıp yaramadığını henüz bilmiyoruz ama bunu laboratuvarda modelleyebiliyoruz. Bunlar, küçük mini beyinlere dönüştürülmüş insan pluripotent kök hücreleridir. Bunlar organoidlerdir. İnsan beyinlerine oldukça benzerler. Elektriksel aktiviteleri vardır. Sağ tarafta bu beyinleri yerleştirdiğimiz elektrotları görüyorsunuz. Bunu ölçebiliyoruz. Rüya gördüklerini düşünüyoruz. Düşünceleri var. Epigenomu bozarak onları yaşlandırabiliyoruz. Ve şimdi şunu gösterdik: Bu küçük beyinlerin yaşını sıfırladığımızda, düşünme yetilerini geri kazanıyorlar. Elektriksel aktivite geri geliyor.

Bu, bir gün beynin yaşını geri çevirdiğimizde hafızanızı geri kazanacağınız anlamına mı geliyor? Muhtemelen. Bunu artık yaşlı farelerde de yaptık. Beyinlerini gençleştirebiliyoruz, yaşlarını yarıya indirebiliyoruz ve öğrenme yetilerini geri kazanıyorlar.

Şöyle diyebilirsiniz: Kulağa harika geliyor ama bu ne zaman olacak? Benim umudum şu: İnsanlık tarihinde, uçuşun, Silikon Vadisi’nin, enerjinin ve kriptonun ortaya çıkışı kadar önemli bir dönüm noktasındayız. 22. yüzyıl biyoloji yüzyılı olacak. Yaşınızı ve yaşlanma hızınızı kontrol edebileceğiz. Sadece vücudun yaşlanmasını değil, kalbin yaşlanmasını ve hatta beynin yaşlanmasını da yavaşlatabileceğiz.

Bu yeni yaş geri çevirme araçları, hayatlarımızın gidişatını hayal bile edemeyeceğimiz şekilde kökten değiştirecek. Artık yaşımızı birkaç yıl geri alabildiğini gösteren çalışmalar yayımlanıyor; bunu Greg Fahy ve meslektaşları yaptı. Eğer bunu her yıl yaparsak, yani her yıl yaşınızı sadece bir yıl geri alırsak, ne olur? O zaman işler gerçekten ilginç hâle gelir. Ve bu, tanık olabilmek için hayatta kalmamız gereken dünyadır. Hepimiz doğru şeyleri yaparsak, buna tanık olacağız.