Yaşlanma Tersine Çevrilebilir mi? - Konferans

Yaşlanmak aslında bir hastalık mıdır. Hem de tedavi edilebilir bir hastalık mıdır! David Sinclair böyle olduğunu düşünüyor. Bir zamanlar uçmanın imkansız olduğuna inanılırdı. 1903’te Wright Kardeşlerin başardığı o ilk uçuş haberi, dönemin insanları için ne kadar sarsıcıysa; yakın gelecekte yaşlanmanın "geri alınabildiği" haberi de aynı etkiyi yaratacaktır. Belki bir gün, kendi biyolojik yaşını geri döndürebilenleri gıpta ile izleyeceğiz! ☺

İlginç bir şekilde Dr. Sinclair, yaşlanmayı tersine çevirebilen hapların 2035 yılına kadar kullanıma girebileceğine dair iddialı bir tahminde bulundu ve bilim insanlarının bir gün insan yaşam süresini neredeyse iki katına çıkaracak bir yol bulabileceğine inandığını söyledi. (NAD)

2020’de Dr. Sinclair, Yamanaka faktörleri adlı proteinleri kodlayan genleri aktive eden bir gen terapisinin farelerde görme kaybı gibi yaşlanma belirtilerini tersine çevirebildiğini gösteren bir çalışma yayımladı. Dr. Sinclair’e göre bu çığır açan çalışma, Yamanaka faktörlerini kodlayan genlerin aktif hâle getirilmesinin vücutta dokuları gençleştirmeye ve potansiyel olarak yaşlanmayı tersine çevirmeye yardımcı olabileceğini gösterdi. (NAD)

David Sinclair, Harvard Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde Genetik Profesörüdür. 2023 yılında Cell dergisinde yayınladığı makaleyle "Yaşlanmanın Bilgi Teorisi"ni kanıtlamıştır. Teorisinin ayrıntılarını “Yaşam Döngüsü - Yaşlanmanın Sebepleri ve Nasıl Önlenebileceği Üzerine Devrim Yaratan Bir Teori” adlı kitapta anlatmıştır.

(Not: Konferansa henüz Türkçe alt yazı eklenmemiş. Konuşma metninin farklı kısımlarından alıntı yapılarak aşağıdaki metin oluşturuldu.)

Kayıtlara geçmiş bir sözüm var: 150 yaşına kadar yaşayacak ilk insanın çoktan doğmuş olduğunu söylüyorum.
...

Kanserle savaştık, kalp hastalıklarıyla savaştık, Alzheimer’la savaşıyoruz. Peki ya yaşlanma? Sırf doğal ve yaygın diye yaşlanmayı bir hastalıktan farklı bir şey olarak görmeyi reddediyorum. Benim dünyamda yaşlanma tıbbi bir durumdur
...

Eskiden antioksidanların yaşlanmanın çaresi olduğunu düşünürdük ve süpermarkete giderseniz hâlâ bu saçmalıklarla karşılaşırsınız. Bu doğru değil. Antioksidanlar, solucanlar dâhil hiçbir canlının yaşam süresini anlamlı şekilde uzatamadı. Çünkü mesele yalnızca serbest radikal hasarı değil. Yapmamız gereken şey, vücudumuzun yaşlanmaya karşı doğal savunmalarını harekete geçirmek.
...

Benim çalıştığım gen grubu ise sirtuinler olarak adlandırılır; zorluklara, egzersize ve oruca yanıt verirler. Bu gen grubu ve bu genlerin ürettiği proteinler çevreyi algılar. Zor zamanlar olduğunu ve bunun bizi tehdit edebileceğini düşündüklerinde, vücudumuzu korumak için daha çok çalışırlar ve nihayetinde bizi ileri yaşlarda bile daha sağlıklı ve uzun ömürlü kılarlar. Sirtuinlerin yaptığı pek çok şey var, ancak beni uzun yaşamamızı sağladığına inandıran ana şey, epigenom dediğimiz yapıyı kontrol etmeleridir.

Epigenomu duymadıysanız şöyle düşünün: DNA’mız var. Mavi bir iplik olarak gösteriyorum. Dijital bilgidir; ATCG. Dört bazdan oluşur. İkili değil, dörtlü bir sistemdir. Epigenom dijital değildir; çoğunlukla analogdur. Analog bir cihaza sahip olacak kadar yaşlı olanlar bilir: kasetçalar, plakçalar, plaklar. Bunlar bozulur, çizilir ve bilgiyi kopyalamakta çok kötüdür. Epigenom için de durum aynıdır. Epigenetik bilgiyi kopyalamak pek iyi çalışmaz. Epigenom nedir? DNA’yı saran ve bir genin bir beyin hücresinde açık olması, karaciğer hücresinde kapalı olması gerektiğini söyleyen yapılardır. Başka bir genin bir deri hücresinde kapalı, böbrekte açık olması gibi. Epigenom budur. Büyük ölçüde DNA’nın üç boyutlu katlanma yapısından kaynaklanır ve bizi savunan bu sirtuinlere sessiz bilgi düzenleyicileri denir. Zaten sirtuin kelimesi buradan gelir: SIR. “tu” ise, 1990’larda MIT’de Lenny Guarente’nin laboratuvarında ömrü uzattığını gösterdiğimiz ilk maya geninin numarası olan ikiye karşılık gelir.

Şöyle bir benzetme yapayım: DNA, bir kompakt disk üzerindeki dijital bilgidir. Yeterince yaşlı olanlar bunun ne olduğunu bilir. Gençler için söyleyeyim, eskiden 20 şarkıyı bunun içine koyardık. Harika bir teknolojiydi. Bu sizin genomunuzdur, dijital bilgi. Epigenom ise okuyucudur. Vücudun farklı bölgelerinde, farklı hücre tiplerinde farklı şarkıları çalabilir. Benim yaşlanmaya neden olduğuna inandığım şey, bu şarkıların atlamasıdır; okuyucunun atlamasıdır. Peki şarkılar neden atlar? Çizikler yüzünden. Dolayısıyla yaşlanma, esasen bir kompakt diskteki çiziklerin müziği atlattığı ve sonunda hücrelerin yanlış genleri okuyarak hastalıklarla savaşma yeteneklerini kaybettiği bir süreçtir. İşlevlerini kaybederler. Bunama olur, kalp hastalığı olur, kanser olur, güçsüzlük olur. Yaşlanma budur. Ben buna Yaşlanmanın Bilgi Teorisi diyorum.

Bu teoriyle, epigenetik değişikliklerin yaşlanmaya neden olup olmadığını test edebiliriz. Eğer bu doğruysa, bu yapıları tekrar genç hâline döndürmek mümkün mü? Epigenomun bir yedek kopyası var mı? Başka bir deyişle, o CD’yi parlatıp gençliğimizin orijinal müziğini geri getirebilir miyiz?
...

Şimdi soru şu: Eğer epigenomu değiştirirsek, eğer CD’yi çizersek, eğer yaşlanmanın bilgi teorisi doğruysa, ne olur? Hızlandırılmış yaşlanma görürüz. Bu bir fare. Bu, laboratuvarımdaki kontrol faresi. Bu fareyi her açıdan aynı tuttuk, tek fark CD’sini çizmedik. Aynı anda, aynı anne babadan doğmuş kardeşini aldık ve üç hafta boyunca CD’deki çizikleri hızlandırdık. Epigenomunu bozduk ve hücreler kimliklerini kaybetmeye başladı. Fare bunu hissetmedi; röntgen çekilmesi gibi, onu hissetmezsiniz. Ama 10 ay sonra olan şey şuydu: yaşlı bir fare elde ettik. Bu sadece yaşlı görünen bir fare değil. Bu fare, genetik olarak birebir aynı olmasına rağmen kardeşinden yüzde 50 daha yaşlıydı. Bunlar aynı anda doğmuş ikizler. Biri yaşlı, biri değil.
...

Öncelikle yaşlanmanın küçük ölçekte geri çevrilmesine bakalım. Bu sirtuinlerin yaşlanmaya karşı savunma sağlayabildiğini biliyoruz, ama aynı zamanda onları aktive edersek bazı yönlerden tersine çevirebildiklerini de biliyoruz. Bunu, bitki dünyasından gelen moleküllerle yapabiliyoruz; bitkiler bu molekülleri yaşlanmalarını yavaşlatmak ve hayatta kalmak için üretirler. Bunlara xenohormetinler diyoruz. Geliştirilmekte olan ilaçlarımız var ve daha fazlası yolda. Özellikle ilgimizi çeken bir tanesi var ve buna NAD artırıcı deniyor. NAD, sirtuinler için bir yakıttır; resveratrol ise gaz pedalına benzer.

Bu yakıtı farelere verdiğimizde ne olduğuna bakalım. Bu farelerden biri, NMN adı verilen sirtuin aktive edici bir molekül alıyor: Nikotinamid Mononükleotid. Hangisinin yaşlı hâlinden gençleştiğini tahmin edebilirsiniz. Bunlar gerçekten çok yaşlı fareler; neredeyse iki yaşındalar ve sadece biri suyla birlikte NMN alıyor. Sağdaki fareyi seçerseniz yanılırsınız. Soldaki fare. 2018 yılında Cell dergisinde yayımladık ki sirtuinler aracılığıyla farelerin kalp-damar sistemini gençleştirmek mümkündür. Bunun gerçekten sirtuinler sayesinde olduğunu biliyoruz; çünkü bu genleri sildiğimizde bu etkiyi bu farelerde görmüyoruz.
...

Biz şunu bulduk: Eğer bu genlerin tamamını değil de sadece üçünü — Oct4, Sox2 ve Klf4, kısaca OSK — eklersek, bir farenin vücudunun yaşını geri alabiliyoruz; ama onu kök hücreye ya da tümöre dönüştürecek kadar geri götürmeden. Bu çalışma Aralık 2020’de yayımlandı. Nature dergisinin kapağı oldu ve derginin kapağında “Zamanı Geri Almak” yazıyordu.

Bu, o makaleden alınmış verilerden biri. Üç şey yaptık. Birincisi, bir farenin optik sinirini zedeledik. Üstteki görüntüde, ezilmiş sinirin öldüğünü görüyorsunuz. Turuncu boyanın soldaki beyne kadar uzanması gerekirken uzanmıyor. Ancak üç geni enjekte edip üç hafta boyunca aktive ettiğimiz yeniden programlanmış gözde, bu nöronların yeniden büyüdüğünü gördük. Bu nöronları ölçtük ve kelimenin tam anlamıyla üç hafta öncesine göre yaşlarının yarısına indiğini gördük. Genç sinirler, bildiğiniz gibi, yeniden büyür. Yetişkin sinirler büyümez. Bu, doğru yolda olduğumuza dair ilk göstergelerden biriydi.

Ayrıca o yapıları, yani epigenomu, CD’deki çizikleri inceledik ve bunların ortadan kalktığını gördük. İnsan dokusunu da laboratuvarda büyütebiliyoruz. Bunun insanlarda işe yarayıp yaramadığını henüz bilmiyoruz ama bunu laboratuvarda modelleyebiliyoruz. Bunlar, küçük mini beyinlere dönüştürülmüş insan pluripotent kök hücreleridir. Bunlar organoidlerdir. İnsan beyinlerine oldukça benzerler. Elektriksel aktiviteleri vardır. Sağ tarafta bu beyinleri yerleştirdiğimiz elektrotları görüyorsunuz. Bunu ölçebiliyoruz. Rüya gördüklerini düşünüyoruz. Düşünceleri var. Epigenomu bozarak onları yaşlandırabiliyoruz. Ve şimdi şunu gösterdik: Bu küçük beyinlerin yaşını sıfırladığımızda, düşünme yetilerini geri kazanıyorlar. Elektriksel aktivite geri geliyor.

Bu, bir gün beynin yaşını geri çevirdiğimizde hafızanızı geri kazanacağınız anlamına mı geliyor? Muhtemelen. Bunu artık yaşlı farelerde de yaptık. Beyinlerini gençleştirebiliyoruz, yaşlarını yarıya indirebiliyoruz ve öğrenme yetilerini geri kazanıyorlar.

Şöyle diyebilirsiniz: Kulağa harika geliyor ama bu ne zaman olacak? Benim umudum şu: İnsanlık tarihinde, uçuşun, Silikon Vadisi’nin, enerjinin ve kriptonun ortaya çıkışı kadar önemli bir dönüm noktasındayız. 22. yüzyıl biyoloji yüzyılı olacak. Yaşınızı ve yaşlanma hızınızı kontrol edebileceğiz. Sadece vücudun yaşlanmasını değil, kalbin yaşlanmasını ve hatta beynin yaşlanmasını da yavaşlatabileceğiz.

Bu yeni yaş geri çevirme araçları, hayatlarımızın gidişatını hayal bile edemeyeceğimiz şekilde kökten değiştirecek. Artık yaşımızı birkaç yıl geri alabildiğini gösteren çalışmalar yayımlanıyor; bunu Greg Fahy ve meslektaşları yaptı. Eğer bunu her yıl yaparsak, yani her yıl yaşınızı sadece bir yıl geri alırsak, ne olur? O zaman işler gerçekten ilginç hâle gelir. Ve bu, tanık olabilmek için hayatta kalmamız gereken dünyadır. Hepimiz doğru şeyleri yaparsak, buna tanık olacağız.